PRESENTACIÓN DE CASO

Neumonía necrosante por Staphylococcus aureus extrahospitalario resistente a la meticilina: reporte de dos casos en Colombia

Carlos Hernando Gómez1, Ana María Perilla1, Camilo González1,

Sandra Liliana Valderrama1, Natasha Vanegas2, Bibiana Chavarro2, Luis Carlos Triana1,

José Roberto Támara1, Carlos Arturo Álvarez1

1 Hospital Universitario San Ignacio, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, D.C., Colombia

2 Instituto de Genética Molecular Bacteriana, Universidad El Bosque, Bogotá, D.C., Colombia

Recibido: 26/11/08; aceptado:01/07/09


En los últimos años se ha informado la aparición de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina como causa de infecciones extrahospitalarias graves. En Colombia, en el 2006, se publicó el primer reporte de S. aureus como causa de infección de piel y tejidos blandos; en esta ocasión, presentamos el primer reporte de neumonía necrosante con etiología por S. aureus, en dos pacientes adultos que se caracterizaron por presentar progresión clínica rápida, estancia prolongada en cuidados intensivos y complicación de la neumonía con aparición de empiema.

Ambos desarrollaron falla renal aguda, por lo que fueron manejados con linezolide, con adecuada respuesta clínica. Con la caracterización molecular de los aislamientos se confirmó la presencia del gen mecA que porta el casete SCCmec tipo IV y la producción de la toxina leucocidina Panton-Valentine.

Palabras clave: Staphylococcus aureus, resistencia a la meticilina, infecciones comunitarias adquiridas, neumonía estafilocócica, leucocidinas, farmacorresistencia bacteriana, insuficiencia renal aguda, Colombia.


Necrotizing pneumonia by community-acquired, methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Colombia

The emergence of community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus (CA-MRSA) as a cause of severe infections has been described in the recent years. In 2006, the first report of skin and soft tissue infection by CA-MRSA was published in Colombia. Herein, two additional cases of CA-MRSA are reported with a clinical course characterized by rapid progression, prolonged stay in the intensive care unit and complication of pneumonia with the onset of empyema. Both adult patients developed acute renal failure, and were treated with linezolide; the subsequent clinical response showed adequate treatment response. Molecular characterization of the isolates indicated the presence of the mecA gene carrying the cassette SCCmec type IV and the production of the toxin panton-valentine leukocidin.

Key words: Staphylococcus aureus, methicillin resistance, community-acquired infections; pneumonia, staphylococcal; leukocidins; drug resistance, bacterial; renal insufficiency, acute; Colombia.


Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) continúa siendo el mayor causante de infecciones adquiridas en los hospitales; actualmente causa más de 60% de las infecciones por S. aureus en los hospitales y en unidades de cuidados intensivos. Desde finales de los años 90, han emergido nuevas cepas de SARM, causando infecciones extrahospitalarias graves, como fascitis necrosante, piomiositis, tromboflebitis séptica, síndrome de Waterhouse-Friderichsen, neumonía rápidamente progresiva e infecciones oculares.

Los primeros aislamientos de SARM extrahospitalario se caracterizaban por causar infecciones en personas sin los factores de riesgo clásicos para su adquisición e, incluso, estaban asociados a nuevos factores epidemiológicos pero, actualmente, ya se describe también como causante de infecciones asociadas a la atención en salud (1).

La importancia epidemiológica del SARM extrahospitalario se basa en que posee características moleculares propias, como la presencia de genes que codifican para factores de virulencia, como el elemento móvil catabólico de arginina tipo I, péptidos como las modulinas solubles en fenol tipo ?, ?-hemolisina y, finalmente, la leucocidina Panton-Valentine (PVL), toxina de importancia controversial en la actualidad distribuida en los clones descritos como SARM extrahospitalario en el mundo (2-4).

La neumonía necrosante ocurre principalmente en niños y adultos jóvenes, es fatal en el 56% de los casos y está asociada con una supervivencia de 10 días (5). En este trabajo, reportamos dos casos de neumonía necrosante en un hombre y una mujer infectados por SARM extrahospitalario, PVL positivo; son los primeros casos descritos en pacientes adultos en nuestra región.

Caso 1

El primer caso es un hombre de 54 años de edad, con historia de consumo de licor cada fin de semana hasta la embriaguez, cuatro días de tos con expectoración purulenta, disnea de moderados esfuerzos, fiebre de 38,5°C, dolor tipo pleurítico en el hemitórax derecho y automedicación con una dosis de dexametasona de 4 mg intramuscular dos días antes de la admisión.

Ingresó febril, taquicárdico, taquipneico, hipo-xémico y en la radiografía de tórax presentaba signos de derrame pleural y consolidación en la base derecha (figura 1). La evaluación de laboratorio muestra leucocitosis de 14.500 por mm3, neutrofilia de 96%, hiperglucemia de 638 mg/dl, hiperazoemia (nitrógeno ureico en sangre de 27,45 mg/dl). El paciente fue hospitalizado con diagnóstico de neumonía grave extrahospitalaria IIIA , según las guías nacionales de manejo de esta enfermedad (6).

El paciente progresó rápidamente a falla respiratoria hipoxémica, con choque séptico y, posteriormente, disfunción orgánica múltiple. Se trasladó a la unidad de cuidados intensivos, donde se inició manejo antibiótico con ceftriaxona, 2 g endovenosos al día, y claritromicina, 500 mg endovenosos cada 12 horas. Se realizó una tomografía computadorizada de tórax que mostró consolidación multilobar en los lóbulos inferiores con derrame pleural bilateral, no libre en la base derecha (figura 2).

El estudió del líquido pleural indicó empiema con presencia en la tinción de cocos Gram positivos. Requirió toracostomía de drenaje cerrado y se indicó posteriormente toracotomía más decorticación. Durante las primeras 72 horas de su postoperatorio, persistieron los signos de respuesta inflamatoria sistémica. Ante el deterioro de la función renal, requirió soporte dialítico y se cambió el antibiótico a linezolide. Posterior al cambio de antimicrobiano su evolución fue adecuada, lo que permitió retirarlo del respirador sin necesidad de soporte vasopresor. Se completaron 21 días de tratamiento con respuesta satisfactoria y sin necesidad de terapia antimicrobiana ambulatoria adicional.

Caso 2

El segundo caso fue el de una mujer de 25 años de edad con antecedentes de lupus eritematoso sistémico, nefropatía lúpica y trasplante renal de donante vivo 22 meses atrás; recibía manejo inmunosupresor con tacrolimus y ácido micofenólico.

Antes de su hospitalización presentaba tos, inicialmente seca y, luego, con expectoración purulenta, de una semana de evolución con pintas hemoptoicas, fiebre no cuantificada, astenia y adinamia.

En el examen de admisión, no hubo hallazgos anormales a la auscultación cardiopulmonar ni signos de dificultad respiratoria y la radiografía de tórax inicial fue normal. El diagnóstico inicial fue bronquitis bacteriana aguda y se decidió mane-jar ambulatoriamente con amoxicilina por 7 días.

La paciente consultó nuevamente a las 72 horas por persistir con fiebre y disnea. En el examen físico de ingreso se encontró taquicárdica, taquipneica, febril, con ausencia de murmullo vesicular en base pulmonar derecha; una nueva radiografía de tórax demostró una opacidad de los dos tercios inferiores del hemitórax derecho asociada a consolidación pulmonar (figura 3).

Se realizó una ecografía de tórax que mostró derrame pleural con múltiples tabiques en su interior. Fue llevada a toracotomía y se encontró abundante derrame pleural derecho con pus y fibrina en su interior, y necrosis segmentaría sobre la cara diafragmática, con 'hepatización" (sic.) (hepatization) del lóbulo inferior derecho. Se practicó biopsia de pleura y drenaje del derrame pleural más decorticación. El reporte de anatomopatología refirió cuña pulmonar con neumonía necrosante aguda y múltiples colonias bacterianas de cocos.

Continuó su evolución postoperatoria en la unidad de cuidados intensivos, con necesidad de soporte vasopresor y respiratorio, y cursó con choque séptico secundario y falla renal aguda, tras lo cual se inició cubrimiento antibiótico con linezolide, 600 mg cada 12 horas.

La paciente evolucionó adecuadamente, con disminución de su respuesta inflamatoria sisté-mica, y se retiraron los soportes respiratorios e inotrópicos. Sin embargo, presentó nuevamente fiebre, con aumento de la leucocitosis y neutrofilia, y con un nuevo hallazgo de soplo sistólico en el foco pulmonar; se hizo un ecocardiograma transesofágico que mostró una imagen de vegetación sobre la válvula pulmonar derecha, considerándose la endocarditis infecciosa.

Dada la recuperación de su función renal, se decidió cambiar el tratamiento antibiótico a vancomicina, 1 g intravenoso cada 12 horas, con seguimiento de los niveles séricos para disminuir el riesgo de nefrotoxicidad. La evolución clínica fue adecuada, por lo cual se dio salida, para completar seis semanas más con vancomicina en el servicio de hospitalización domiciliaria y con nuevo control ecocardiográfico.

Las muestras de liquido pleural de los dos pacientes fueron procesadas en el laboratorio clínico, con la identificación microbiológica de género y especie por método automatizado (MicroScan WalkAway® plus System, Dade Behring, California), y se aisló S. aureus resistente a la meticilina. La confirmación genotípica se realizó en el laboratorio de referencia (Instituto de Genética Molecular Bacteriana, Universidad El Bosque).

La identificación de especie y presencia del gen mecA se confirmaron por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (7). Las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) se determinaron mediante la prueba de dilución en agar, bajo las recomendaciones del (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (8). Ambos microorganismos fueron sensibles a vancomicina, cloramfenicol, linezolide, ciproflo-xacina, gentamicina, eritromicina, clindamicina, tetraciclina, tigeciclina y rifampicina, y resistentes únicamente a oxacilina (CIM=64 µg/ml). Se empleó como control la cepa S. aureus 29213.

Las infecciones causadas por SARM extrahospitalario se encuentran asociadas a la presencia de PVL (genes lukF-PV y lukS-PV) y al casete estafilocócico cromosómico mec (SCCmec) tipo IV, por lo que se determinó la presencia de ambos genes por PCR (9,10). Los dos aislamientos fueron positivos para los genes lukF-PV y lukS-PV y SCCmec tipo IVc, la toxina exfoliativa (eta), el operónica, factor clumping (clfA/B), proteína de unión a fibronectina (fnbA/B), proteína de unión a fibrinógeno (fib) y enterotoxinas Q y K (seK y seQ), evaluados por PCR (10,11). Ningún aislamiento portaba el elemento genético móvil que codifica para el catabolismo de la arginina (ACME) (12). Se empleó como control la cepa USA300-0114.

La electroforesis en campo pulsado fue realizada con digestión con la enzima de restricción SmaI en el ADN genómico de los aislamientos SARM de líquido pleural, en ambos casos. Los patrones electroforéticos se clasificaron según los criterios descritos por Tenover y colaboradores (13), y analizados con el programa Fingerprinting II (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA), con un coeficiente de similitud de Dice (SD). El análisis de perfiles por macrorrestricción con SmaI mostró dos aislamientos de SARM posiblemente relacionados con el clon USA300, con una similitud de 86,67% para el caso 1 y de 78,13% para el caso 2 (figura 4).

Discusión

La epidemiología molecular de SARM en Colombia ha cambiado a partir del surgimiento de aislamientos de SARM extrahospitalario en pacientes sin evidentes factores de riesgo, reportados por primera vez en el año 2006 por Álvarez y colaboradores (14), quienes descri-bieron los dos primeros casos en infecciones de piel y tejidos blandos, uno de ellos grave (fasciítis necrosante) con características fenotípicas similares a las encontrados en este trabajo, que mostraron sensibilidad a varios antibióticos y presencia de SCCmec tipo IV y PVL.

Sin embargo, en Latinoamérica el primer caso lo describieron Ribeiro y colaboradores en el 2005 (15) y, más recientemente, Reyes y colaboradores documentaron hasta 30% de frecuencia de aislamientos con patrón de SARM extrahospitalario en un seguimiento de 1.570 aislamientos de SARM de varios hospitales de Venezuela, Ecuador, Perú y Colombia (Reyes J, Rincón S, Díaz L, Panesso D, Contreras G, Guzmán M, et al. Molecular epidemiology of MRSA in Latin American hospitals: A prospective study, 2006-2007. Abstracts of 48th Annual ICAAC/IDSA 46 th Annual Meeting. Washington, D.C.:2008).

La frecuencia de las infecciones causadas por SARM extrahospitalario es cada vez mayor. Arias y colaboradores reportaron recientemente aislamientos de SARM extrahospitalario en Colombia, semejantes al clon USA300 en instituciones de tercer y cuarto nivel de atención en salud de Colombia (16,17), lo que hace evidente la presencia de estas cepas y su diseminación, que podría llevar al desplazamiento de las cepas clásicas en la comunidad y en los hospitales (18). Sin embargo, es la primera vez que se reportan casos graves de neumonía necrosante por SARM extrahospitalario en adultos de la región andina. La presencia de SARM extrahospitalario se ha asociado a cuadros que presentan una rápida evolución, muy graves y con un desenlace fatal en muchos de los casos; algunas de estas características clínicas fueron evidentes en nuestros pacientes, lo que incrementó la complejidad en su manejo.

En los últimos años se ha estudiado la posible relación entre la presencia de PVL en aislamientos de SARM extrahospitalario y su importancia como un factor de virulencia determinante en el desarrollo de neumonía o infección de piel y tejidos blandos necrosante. En modelos animales, el estudio epidemiológico demostró que existe relación, pero sin significancia estadística, cuando se miden necrosis en el tejido y lisis de neutrófilos.

Por otro lado, se han descrito otros factores que parecen tener mayor relación con la capacidad infecciosa (19). El elemento móvil catabólico de arginina tipo I (type I arginine catabolic mobile element, ACME) es un factor de virulencia descrito recientemente en la secuencia genómica de SARM extrahospitalario del clon USA300 (ST8), posiblemente adquirido de S. epidermidis. Este factor promueve la colonización, el crecimiento y la supervivencia de USA300 en la piel humana (12).

Otro factor de virulencia de importancia común para todos los aislamientos de S. aureus, pero con mayor expresión en los aislamientos de la comunidad, son péptidos como las modulinas solubles en fenol tipo (a-type phenol-soluble modulins, PSM) con capacidad de producir activación, proliferación y lisis de los neutrófilos, principal línea de defensa contra S. aureus. Este péptido se propone como uno de los factores clave de virulencia que puede determinar las diferencias en la capacidad infecciosa de los aislamientos de la comunidad y del hospital, favoreciendo la aparición de bacteriemia y abscesos.

Por último, un factor de virulencia importante en el desarrollo de neumonía necrosante parece ser la ?-hemolisina, que se comporta como una toxina que favorece la actividad proinflamatoria y la formación de poros (4). La investigación en este campo es fundamental para proyectar el diagnóstico y el desarrollo de vacunas y nuevos medicamentos para estas infecciones.

En nuestro país las características moleculares de SARM extrahospitalario son particulares, muestra predominio de ST8SCCmecIVc (94%) y presencia de PVL (88%) (datos sin publicarse). Este comportamiento epidemiológico no se ha informado en Latinoamérica, donde están apareciendo aislamientos pertenecientes al clon pediátrico (USA800 ST5SCCmecIV) no multirresistente, en los hospitales de Brasil y Argentina; estos últimos se consideran como SARM extrahospitalarios portadores de PVL (20-22).

Existe un aumento progresivo de los casos descritos de infecciones por SARM extra-hospitalario, en los Estados Unidos. En algunas áreas geográficas, como Texas, es la causa de 59% de las infecciones de piel y tejidos blandos en niños. Hageman y colaboradores (23) describieron 17 casos de neumonía por S. aureus que ocurrieron en la temporada de influenza del 2002 al 2004: 15 fueron causados por SARM, todos con SCCmecIVa y 11 (85%) con PVL, pertenecientes al clon USA300.

Se han descrito cinco clones pandémicos diferentes de SARM extrahospitalario: ST1 en Australia, ST30 en Grecia, Australia, México y Estados Unidos, ST80 conocido como clon Europeo, ST59 conocido como clon del Pacífico que afecta regiones de Estados Unidos, Vietnam y Taiwán, y ST8 mejor conocido como USA300, caracterizado por ser causa de las pandemias en Estados Unidos, Canadá, algunos países Europeos y en nuestro país (24).

Las manifestaciones clínicas de la infección por SARM extrahospitalario son heterogéneas, pero pueden delimitarse claramente dos condiciones clínicas específicas: la infección de tejidos blandos, que puede tener todo el espectro de manifestaciones clínicas de gravedad, y con menor frecuencia, la neumonía necrosante. Esta última, presentada en los dos pacientes descritos, se relaciona con la expresión de PVL, entre otros factores de virulencia, y produce un cuadro clínico rápidamente progresivo, caracterizado por fiebre alta, hemoptisis, leucopenia, valores extremadamente altos de PCR (>400 mg/L), choque e infiltrados de tipo alveolar que muestran cavitación, que evoluciona a síndrome de dificultad respiratoria del adulto (25).

La hemorragia alveolar es otra de las formas de presentación en estos casos con alta positividad de los cultivos. Característicamente, se describe en los pacientes con pródromos de enfermedad viral similares a los de la influenza. Hasta 82% debe hospitalizarse en la unidad de cuidados intensivos, 62% requiere asistencia respiratoria y 46% necesita tubo de toracostomía. La mortalidad atribuible fue de 39% (25).

En los casos sospechosos de infección por SARM extrahospitalario, se deben complementar los estudios con muestras para estudio microbiológico; es el método disponible más fácil y confirma el diagnóstico. Por tanto, es importante recordar siempre la toma de muestras (pus, tejido, esputo) para estudio. Otras opciones diagnósticas son detección de PVL por PCR o la genotipificación para la detección del gen SCCmecIV y la electroforesis de campo pulsado para la confirmación del pulsotipo. Además, la detección de genes que codifican para varias toxinas y proteínas formadoras de biopelículas, como eta, seK, seq, operon ica, y fnbA/B, entre otros, los cuales, en combinación de con PVL, podrían servir para explicar la virulencia de estos aislamientos.

En relación con el tratamiento, es importante la instauración de terapia apropiada y precoz, con el fin de limitar la morbimortalidad asociada. Durante mucho tiempo el medicamento disponible para este tipo de infecciones ha sido la vancomicina, a pesar de su pobre desempeño y limitaciones en los aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos en las infecciones pulmo-nares; en estas últimas, la mortalidad puede variar de 47% a 50%.

El uso de linezolide en la neumonía necrosante por SARM extrahospitalario puede tener un valor agregado que consiste en suprimir la expresión de la toxina PVL, ?-hemolisina y TSST-1 (toxic shock síndrome toxin 1) (26). Esto último parece sugerir que, en todo caso, el uso de vancomicina como monoterapia puede no ser suficiente y habrá que considerar, inclusive, la asociación con otros medicamentos, como linezolide o clindamicina, además de garantizar un adecuado drenaje del foco. Sin embargo, no se cuenta con pruebas contundentes a favor de esta hipótesis y es necesario esperar la elaboración de nuevos experimentos clínicos que respondan este interrogante.

La estrategia de cambiar a un antibiótico de muy buena potencia pero de menor espectro debe ser siempre tenida en cuenta, una vez que se pueda orientar la terapia con los resultados del antibiograma. No existen estudios que evalúen específicamente la duración de la terapia en neumonía por SARM extrahospitalario; se sugiere un mínimo de 14 días y, hasta de 6 semanas, si cursare con bacteriemia complicada.

Conclusiones

En Colombia se han descrito infecciones serias de tejidos blandos por SARM extrahospitalario; no obstante, éstos son los primeros casos de neumonía necrosante por dicho germen en adultos.

En pacientes que ingresan al servicio de urgencias con neumonía grave, debe considerarse la infección por SARM extrahospitalario dentro del diagnóstico diferencial y estudiar esta posible etiología microbiana. Hay que iniciar un manejo antimicrobiano adecuado, para evitar la mortalidad asociada a esta infección bacteriana.

Actualmente, la diferenciación entre aislamientos hospitalarios y extrahospitalarios (de la comu-nidad) es difícil. Se recomienda apoyarse en las características fenotípicas (microbiológica y perfiles de resistencia) y, en lo posible, las genotípicas, para establecer su clasificación y brindar un tratamiento adecuado al paciente.

Agradecimientos

Al Departamento de Medicina Interna y Radiología, profesores y residentes del Hospital Universitario San Ignacio. Al Laboratorio Clínico del Hospital Univetrsitario San Ignacio. A la División de Investigaciones de la Universidad El Bosque.

Financiación

Ninguna.

Conflicto de intereses

No se declaran conflictos de intereses por los autores.

Correspondencia:

Carlos Hernando Gómez, Oficina de Infectología, Hospital Universitario San Ignacio, Carrera 7 Nº 40-62, piso 2, Bogotá, D.C., Colombia

Teléfono: (0157) (300) 202 2769; fax: (0157) 323 2667 chgomez@husi.org.co

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