Variante patogénica homocigótica del gen BBS10 en un paciente con síndrome de Bardet-Biedl

Luz Yaqueline Ladino, Johanna Galvis, Diana Yasnó, Adriana Ramírez, Orietta Ivonne Beltrán, .

Palabras clave: síndrome de Bardet-Biedl, polidactilia, obesidad, retinitis pigmentosa, discapacidad intelectual, cilios

Resumen

El síndrome de Bardet-Biedl es una enfermedad hereditaria, autosómica recesiva, con gran heterogeneidad de locus, que pertenece a las denominadas ciliopatías, denominadas así por la deficiencia funcional presente y porque las proteínas afectadas se localizan en el cilio primario. El síndrome afecta múltiples sistemas, con compromiso visual, renal, cognitivo, esquelético y gonadal, y obesidad. Este síndrome presenta una gran variabilidad intrafamiliar e interfamiliar.
Se presenta el caso clínico de un paciente adolescente con diagnóstico de síndrome de Bardet-Biedl, así como su manejo, los resultados de la secuenciación de 22 genes y el análisis actualizado de la literatura médica.
Se recopiló la información clínica y, previo consentimiento informado, se hizo la prueba de panel de secuenciación multigénica de los genes implicados. El paciente es hijo de la unión de personas consanguíneas. Fue el primer afectado en la familia y presentaba polidactilia posaxial, obesidad, icropene, retinitis pigmentaria y dificultades de aprendizaje.
En el panel multigénico, se identificó la variante patogénica homocigótica c.39_46del en el gen BBS10 y otras variantes de genes BBS asociadas con la obesidad. Dado que el síndrome de Bardet-Biedl es una enfermedad huérfana rara, interpretar el pleiotropismo y la heterogeneidad de locus y de alelos, constituye un reto. La confirmación molecular permite el manejo adecuado de los pacientes, así como el seguimiento y el asesoramiento genético apropiados.

Descargas

La descarga de datos todavía no está disponible.
  • Luz Yaqueline Ladino Departamento de Genética, Grupo de Investigación GenHOMI, Fundación Hospital Pediátrico La Misericordia-HOMI, Bogotá, D.C., Colombia Maestría en Genética Humana, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, D.C., Colombia http://orcid.org/0000-0002-2882-2749
  • Johanna Galvis Departamento de Genética, Grupo de Investigación GenHOMI, Fundación Hospital Pediátrico La Misericordia-HOMI, Bogotá, D.C., Colombia Maestría en Genética Humana, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, D.C., Colombia
  • Diana Yasnó Grupo de Investigación BioGenEtica & BioDerecho, Facultad de Medicina, Universidad Militar Nueva Granada, Bogotá, D.C., Colombia
  • Adriana Ramírez Grupo de Investigación BioGenEtica & BioDerecho, Facultad de Medicina, Universidad Militar Nueva Granada, Bogotá, D.C., Colombia
  • Orietta Ivonne Beltrán Departamento de Genética, Grupo de Investigación GenHOMI, Fundación Hospital Pediátrico La Misericordia-HOMI, Bogotá, D.C., Colombia Grupo de Investigación BioGenEtica & BioDerecho, Facultad de Medicina, Universidad Militar Nueva Granada, Bogotá, D.C., Colombia

Referencias

Laurence JZ, Moon RC. Four cases of “retinitis pigmentosa” occurring in the same family, and accompanied by general imperfections of development. Obes Res. 1995;3:400-3. https://doi.org/10.1002/j.1550-8528.1995.tb00166.x

Wilhelm V, Pacheco V. Síndrome de Laurence-Moon-Biedl. Rev Chil Pediatr. 1979;50:77-80. https://doi.org/10.4067/S0370-41061979000100013

Forsythe E, Beales PL. Bardet–Biedl syndrome. Eur J Hum Genet. 2013;21:8-13. https://doi.org/10.1038/ejhg.2012.115

Forsythe E, Beales PL. Bardet-Biedl syndrome. Gene Reviews® [Internet]. Fecha de consulta: 17 de octubre de 2017. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1363/

Beales PL, Elcioglu N, Woolf AS, Parker D, Flinter FA. New criteria for improved diagnosis of Bardet-Biedl syndrome: results of a population survey. J Med Genet. 1999;36:437-46. https://doi.org/10.1136/jmg.36.6.437

Daniels AB, Sandberg MA, Chen J, Weigel-DiFranco C, Hejtmancik JF, Berson EL. Genotype-phenotype correlations in Bardet-Biedl syndrome. Arch Ophthalmol. 2012;130:901-7. https://doi.org/10.1001/archophthalmol.2012.89

Green JS, Parfrey PS, Harnett JD, Farid NR, Cramer BC, Johnson G, et al. The cardinal manifestations of Bardet-Biedl syndrome, a form of Laurence-Moon-Biedl syndrome. N Engl J Med. 1989;321:1002-9. https://doi.org/10.1056/NEJM198910123211503

Tobin JL, Beales PL. Bardet-Biedl syndrome: beyond the cilium. Pediatr Nephrol. 2007;22:926-36. https://doi.org/10.1007/s00467-007-0435-0

Pawlik B, Mir A, Iqbal H, Li Y, Nürnberg G, Becker C, et al. A novel familial BBS12 mutation associated with a mild phenotype: implications for clinical and molecular diagnostic strategies. Mol Syndromol. 2010;1:27-34. https://doi.org/10.1159/000276763

Hostelley TL, Lodh S, Zaghloul NA. Whole organism transcriptome analysis of zebrafish models of Bardet-Biedl syndrome and Alström syndrome provides mechanistic insight into shared and divergent phenotypes. BMC Genomics. 2016;17:318. https://doi.org/10.1186/s12864-016-2679-1

Heon E, Kim G, Qin S, Garrison JE, Tavares E, Vincent A, et al. Mutations in C8ORF37 cause Bardet Biedl syndrome (BBS21). Human Mol Genet. 2016;25:2283-94. https://doi.org/10.1093/hmg/ddw096

Lindstrand A, Frangakis S, Carvalho CM, Richardson EB, McFadden KA, Willer JR, et al. Copy-number variation contributes to the mutational load of Bardet-Biedl syndrome. Am J Hum Genet. 2016;99:318-36. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2015.04.023

Ministerio de Salud. Resolución 8430 de 1993. Por la cual se establecen las normas científicas, técnicas y administrativas para la investigación en salud. Fecha de consulta: 17 de octubre de 2017. Disponible en: https://www.minsalud.gov.co/sites/rid/Lists/BibliotecaDigital/RIDE/DE/DIJ/RESOLUCION-8430-DE-1993.PDF

Ministerio de la Protección Social. Resolución 2378 de 2008. Por la que se adoptan las buenas prácticas clínicas para las instituciones que conducen investigación con medicamentos en seres humanos. Fecha de consulta:17 de octubre de 2017. Disponible en: http://www.alcaldiabogota.gov.co/sisjur/normas/Norma1.jsp?i=31169

World Medical Association. Declaración de Helsinki -Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos. 64a Asamblea General, octubre de 2013. Fecha de consulta: 17 de octubre de 2017. Disponible en: https://www.wma.net/es/policies-post/declaracion-de-helsinkide-la-amm-principios-eticos-para-las-investigacionesmedicas-en-seres-humanos/

Wang K, Li M, Hakonarson H. ANNOVAR: Functional annotation of genetic variants from next-generation sequencing data. Nucleic Acids Research. 2010;38:e164.

Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, et al. Standards and Guidelines for the Interpretation of Sequence Variants: A Joint Consensus Recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17:405-24. https://doi.org/10.1038/gim.2015.30

Schwarz JM, Cooper DN, Schuelke M, Seelow D. Mutation Taster2: mutation prediction for the deep-sequencing age. Nat Mehtods. 2014;11:361-2. https://doi.org/10.1038/nmeth.2890

McLaren W, Gil L, Hunt SE, Riat HS, Ritchie GR, Thormann A, et al. The Ensemble Variant Effect Predictor. Genome Biol. 2016;17:122. https://doi.org/10.1186/s13059-016-0974-4

Li Q, Wang K. InterVar: Clinical Interpretation of Genetic Variants vy the 2015 ACMG-AMP Guidelines. Am J Hum Genet. 2017;100:267-80. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2017.01.004

Slavotinek AM. McKusick-Kaufman Syndrome. Gene Reviews®. Fecha de consulta: 17 de octubre de 2017. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1502/

Marshall JD, Maffei P, Beck S, Barrett TG, Paisey R, Naggert JK. Clinical utility gene card for: Alström Syndrome- update 2013. Eur J Hum Genet. 2013;21. https://doi.org/10.1038/ejhg.2013.61

Marshall JD, Paisey RB, Carey C, Macdermott S. Alström syndrome. GeneReviews®. Fecha de consulta: 17 de octubre de 2017. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1267/24. Parisi M, Glass I. Joubert Syndrome and Related Disorders. GeneReviews®. Fecha de consulta: 17 de octubre de 2017. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1325/

Farag TI, Teebi AS. High incidence of Bardet Biedl syndrome among the Bedouin. Clin Genet. 1989;36:463-4. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.1989.tb03378.x

Hjortshøj TD, Grønskov K, Brøndum-Nielsen K, Rosenberg T. A novel founder BBS1 mutation explains a unique high prevalence of Bardet-Biedl syndrome in the Faroe Islands. Br J Ophthalmol. 2009;93:409-13. https://doi.org/10.1136/bjo.2007.131110

Nachury MV, Loktev AV, Zhang Q, Westlake CJ, Peränen J, Merdes A, et al. A core complex of BBS proteins cooperates with the GTPase Rab8 to promote ciliary membrane biogenesis. Cell. 2007;129:1201-13. https://doi.org/10.1016/j.cell.2007.03.053

Loktev AV, Zhang Q, Beck JS, Searby CC, Scheetz TE, Bazan JF, et al. A BBSome subunit links ciliogenesis, microtubule stability, and acetylation. Dev Cell. 2008;15:854-65. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2008.11.001

Seo S, Baye LM, Schulz NP, Beck JS, Zhang Q, Slusarski DC, et al. BBS6, BBS10, and BBS12 form a complex with CCT/TRiC family chaperonins and mediate BBSome assembly. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107:1488-93. https://doi.org/10.1073/pnas.0910268107

Cardenas-Rodriguez M, Badano JL. Ciliary biology: understanding the cellular and genetic basis of human ciliopathies. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2009;151C:263-80. https://doi.org/10.1002/ajmg.c.30227

Young JC, Agashe VR, Siegers K, Hartl FU. Pathways of chaperone-mediated protein folding in the cytosol. Nat Rev Mol Cel Biol. 2004;5:781-91. https://doi.org/10.1038/nrm1492

Álvarez-Satta M, Castro-Sánchez S, Valverde D. Bardet-Biedl syndrome as a chaperonopathy: dissecting the major role of chaperonin-like BBS proteins (BBS6-BBS10-BBS12). Front Mol Biosci. 2017;4:55. https://doi.org/10.3389/fmolb.2017.00055

Marion V, Stutzmann F, Gérard M, De Melo C, Schaefer E, Claussmann A, et al. Exome sequencing identifies mutations in LZTFL1, a BBSome and smoothened trafficking regulator, in a family with Bardet--Biedl syndrome with situs inversus and insertional polydactyly. J Med Genet. 2012;49:317-21. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2012-100737

Lindstrand A, Davis EE, Carvalho CM, Pehlivan D, Willer JR, Tsai IC, et al. Recurrent CNVs and SNVs at the NPHP1 locus contribute pathogenic alleles to Bardet-Biedl syndrome. Am J Hum Genet. 2014;94:745-54. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2014.03.017

Priya S, Nampoothiri S, Sen P, Sripriya S. Bardet-Biedl syndrome: Genetics, molecular pathophysiology, and disease management. Indian J Ophthalmol. 2016;64:620-7. https://doi.org/10.4103/0301-4738.194328

ET, Liu YP, Chan Y, Tiinamaija T, Käräjämäki A, Madsen E, et al. A novel test for recessive contributions to complex diseases implicates Bardet-Biedl syndrome gene BBS10 in idiopathic type 2 diabetes and obesity. Am J Hum Genet. 2014;95:509-20. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2014.09.015

Stoetzel C, Muller J, Laurier V, Davis EE, Zaghloul NA, Vicaire S, et al. Identification of a novel BBS gene (BBS12) highlights the major role of a vertebrate-specific branch of chaperonin-related proteins in Bardet-Biedl syndrome. Am J Hum Genet. 2007;80:1-11. https://doi.org/10.1086/510256

Zhang Q, Yu D, Seo S, Stone EM, Sheffield VC. Intrinsic protein-protein interaction-mediated and chaperoninassisted sequential assembly of stable Bardet-Biedl syndrome protein complex, the BBSome. J Biol Chem. 2012;287:20625-35. https://doi.org/10.1074/jbc.M112.341487

Cognard N, Scerbo MJ, Obringer C, Yu X, Cosata F, Haser E, et al. Comparing the Bbs10 complete knockout phenotype with a specific renal epithelial knockout one highlights the link between renal defects and systemic inactivation in mice. Cilia. 2015;4:10. https://doi.org/10.1186/s13630-015-0019-8

Stoezel C, Laurier V, Davis EE, Muller J, Rix S, Badano JL, et al. BBS10 encodes a vertebrate-specific chaperoninlike protein and is a major BBS locus. Nat Genet. 2006;38:521-4. Erratum in: Nat Genet. 2006;38(6):727. https://doi.org/10.1038/ng1771

Leroux MR, Hartl FU. Protein folding: versatility of the cytosolic chaperonin TRiC/CCT. Curr Biol. 2000;10:R260-4. https://doi.org/10.1016/S0960-9822(00)00432-2

Cuellar JP. Caracterización estructural y funcional de la interacción entre las chaperonas CCT y Hsc70. [disertación]. Madrid: Universidad Autónoma de Madrid; 2008. p. 7-8.

Leiden Open Variation Database. Gene BBS10. Fecha de consulta: 17 de marzo de 2018. Disponible en: https://lovd.euro-wabb.org/variants.php?select_db=BBS10&action=view&view=0000955%2C0000029%2C0

Adzhubei IA, Schmidt S, Peshkin L, Ramensky VE, Gerasimova A, Bork P, et al. A method and server for predicting damaging missense mutations. Nat Methods. 2010;7(4):248-9. https://doi.org/10.1038/nmeth0410-248

NHLBI GO Exome Sequencing Project (ESP). Exome Variant Server. Fecha de consulta: 17 de octubre de 2017. Disponible en http://evs.gs.washington.edu/EVS/

Rouskas K, Paletas K, Kalogeridis A, Sarigianni M, Ioannidou-Papagiannaki E, Tsapas A, et al. Association between BBS6/MKKS gene polymorphisms, obesity and metabolic syndrome in the Greek population. Int J Obes. 2008;32:1618-25. https://doi.org/10.1038/ijo.2008.167

Ajmal M, Imran M, Neveling K, Tayyab A, Jaffar S, Sadeque A, et al. Exome sequencing identifies a novel and a recurrent BBS1 mutation in Pakistani families with Bardet-Bield syndrome. Mol Vis. 2013;19:644-53.

Shim H, Kim JH, Kim CY, Hwang S, Kim H, Yang S, et al. Function-driven discovery of disease genes in zebrafish using an integrated genomics big data resource. Nucleic Acids Res. 2016;44:9611-23. https://doi.org/10.1093/nar/gkw897

Oud MM, Lamers IJ, Arts HH. Ciliopathies: genetics in pediatric medicine. J Pediatr Genet. 2017;6:18-29. https://doi.org/10.1055/s-0036-1593841

Sengillo JD, Justus S, Tsai YT, Cabral T, Tsang SH. Gene and cell-based therapies for inherited retinal disorders: An update. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2016;172:349-66. https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31534

Sengillo JD, Justus S, Cabral T, Tsang SH. Correction of monogenic and common retinal disorders with gene therapy. Genes. 2017;8:53. https://doi.org/10.3390/genes8020053

Congreso de Colombia. Ley 1392 de 2010. Por medio de la cual se reconocen las enfermedades huérfanas como de especial interés y se adoptan normas tendientes a garantizar la protección social por parte del Estado colombiano a la población que padece enfermedades huérfanas y sus cuidadores. Fecha de consulta: 17 de octubre de 2017. Disponible en: https://www.minsalud.gov.co/sites/rid/Lists/BibliotecaDigital/RIDE/DE/DIJ/ley-1392-de-2010.pdf

De Castro M, Restrepo CM. Genetics and genomic medicine in Colombia. Mol Genet Genomic Med. 2015;3:84-91. https://doi.org/10.1002/mgg3.139

Cómo citar
Ladino, L. Y., Galvis, J., Yasnó, D., Ramírez, A., & Beltrán, O. I. (2018). Variante patogénica homocigótica del gen BBS10 en un paciente con síndrome de Bardet-Biedl. Biomédica, 38(3), 308-320. https://doi.org/10.7705/biomedica.v38i4.4199
Publicado
2018-09-01
Sección
Presentación de caso